龙凤彩票_龙凤彩票

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

为分到“糖”吃，民进党派系内斗“刀刀见骨”******

　　【环球时报报道 记者吴薇 王琪】由蔡英文一手主导的“行政院”改组，在1月31日画上了句号，但民进党内部不同派系间的2024“卡位战”，或许才刚开始走向白热化。纵观新“内阁”的人事安排，最明显的就是“派系共治”和“派系平衡”，但即便几大派系能够“雨露均沾”，“政治分赃”依然是民进党内斗不变的主题。而不择手段的权力斗争，只会让岛内民众对民进党“只为权力，不为发展”越来越失望。

　　四大派系“都有糖吃”

　　先来看一下这次台“行政院”改组，各派系分到的位子：英系的陈建仁出任“行政院长”，“行政院副院长”是新潮流系、但与英系交好的郑文灿，属于“正国会”派系的前基隆市长林右昌出任“内政部长”。部会副首长层级，也基本上延续了该路线，像“涌言会”的阮昭雄出任“侨委会副委员长”，新潮流系的前台北市议员梁文杰任陆委会副主委。用台媒的话说，“各派系都有糖吃”。

　　上文提到的就是目前民进党内的四大派系。1986年该党创立之际，由在野政治人物与地方人士结合而成，各有其不同的政治理念，随后逐渐演变成派系。其中新潮流系的前身为1983年成立的“党外编辑作家联谊会”，可以说，“先有新潮流，后有民进党”。英系在2016年蔡英文当选后成立，以“小英之友会”为主体，代表人物包括陈建仁、高雄市长陈其迈等。“正国会”成立于十几年前，以“立法院长”游锡堃为代表，主要政客包括刚出任“内政部长”的林右昌等。“涌言会”于2016年由亲绿的三立电视董事长林昆海主导组成，俗称“海派”，以“立委”王定宇为代表。民进党还有一些小的派系，比如以前“行政院长”苏贞昌为首的苏系，代表人物是他的女儿、“立委”苏巧慧等。

　　各派系内部还有小的派系。前“立委”邱毅2月1日告诉《环球时报》，新潮流系内分为“南流”和“北流”，前者就是以赖清德为代表，“北流”是以郑文灿为代表，与蔡英文关系更为密切，而蔡英文也通过拉拢郑文灿制衡赖清德，分化南北流。此外，还有一些已消失的派系，像美丽岛系成立于1984年，以民进党前主席施明德、许信良等人为代表，1996年后逐渐没落。

　　2006年7月，民进党全代会通过解散派系的提案，要求立即禁止以派系名义设立办公室、招募会员、收受会费、对外募款等，党职人员和公职人员任职期间应声明退出派系。台北驻日代表谢长廷成立的“福利国连线”就是在此时解散的。这份提案被视为冲着新潮流系而来，但该派系随即转到台面下，成立“台湾新社会智库”，继续培养接班梯队。

　　新潮流系不像英系等围绕特定核心人物，也不像其他派系只需缴纳一次会费，而是每个月依据职务缴纳固定费用，从助理幕僚的几百元新台币到“立委”、市长一个月上万元，这些钱成为其维系人员培养、选战布局的经费，也是其成为民进党实力最强派系的“秘诀”。“甚至比对敌人更狠”

　　民进党自成立以来就一直实行“派系共治”，各路人马不时结盟，分食“政治蛋糕”。像英系在2016年选举前势力较弱，因此选择与当时党内第二大派系“正国会”结盟。闽南师范大学两岸一家研究院名誉院长王建民2月1日在接受《环球时报》采访时称，民进党内派系斗争是长期存在的一种政治文化，对权力分配至关重要，所以尽管陈水扁当年还废除派系，但没有从根本上改变派系存在发展的现实。他直言，“谈论派系，其实也是在谈论民进党内部的政治权力分配和斗争”。以2020年“立法院”为例，在民进党61席“立委”中，只有6人没有派系背景，新潮流系人马最多，有18人；其次是英系的14人；第三大派系“正国会”有9人。

　　“有必要这么急吗？”“4年前被你做掉，这次就是要把你做掉，不然要怎样！”2018年12月13日下午，大门深锁的台南市议会民进党党团办公室尽管不让媒体靠近，但办公室内的呛声、激烈的争吵声，仍然从门内传了出来。当天，台南市议会民进党党团甲级动员，讨论正副议长选举人选推举事宜，结果大家吵成一团，气氛火爆。最后，以时任副议长郭信良为首的非主流派7名议员愤怒地拂袖而去，走出会场时还不断痛骂“蛮干，太鸭霸了”。事后，郭信良与国民党、无党议员联盟结盟，经过两轮投票惊险当选议长。

　　为了分到“糖”吃，民进党各种党内选举往往杀到“刀刀见骨”，比这刺激的情况有很多，岛内媒体经常提起的就是2019年民进党党内初选，英系人马为了让蔡英文出线，操控网军大举攻击新潮流系的赖清德，逼得赖清德在记者会上不断“求饶”。

　　还有一些内斗是在台面下进行的。2021年3月，“涌言会”的民进党“立委”王定宇被爆多次出入同党美女发言人颜若芳的住处，疑有婚外情，两人都声称是房东与房客的关系。一时间，王定宇成了众矢之的。事后有媒体爆出，背后恐涉及民进党内派系斗争。前“立委”李俊毅称，有可能是新潮流系要保现任台南市长黄伟哲，而出手修理王定宇，这件事之后，王定宇要选台南市长大概就没机会了。一名匿名媒体人也在脸书粉专质疑王定宇的料是谁爆的。他说，一般这种婚外情被爆料绝大多数出自原配，但感觉王太太并不知情。联想到绯闻男女主角都是民进党的人，“除非自己人，否则很难获得相关信息；即使是媒体记者，若不是非常信任的自己人，也不会知道”，所以“爆料者只剩下一个可能，就是民进党自己人”。

　　王建民对《环球时报》记者回忆起苏贞昌和谢长廷当初争夺党内候选人的情景。他说，两人斗争非常激烈，相互辱骂，除了政治攻击外，用的一些污蔑性语言“前所未见”，甚至比对敌人更狠。再比如，赖清德曾被蔡英文网军“修理”，他这次出头后第一时间就清除了蔡的智囊洪耀福，“这才是赖清德复仇的开始”。不过邱毅提到，蔡英文掌握行政机器，控制情报单位，英系可以收集证据放给媒体曝光，并用财税调查吓阻企业金主金援赖清德。

　　本质就是“分赃”

　　“派系共治”被民进党视为赖以稳定的“基石”，陈水扁曾在接受采访时称，他担任党主席时就有解散派系的声音出现，也通过了提案，但“派系解散不了”。

　　不过，一些派系被认为“前景不妙”。一是苏系，以前苏贞昌还能靠“行政院长”的权位维持苏系，现在将面对后继无人的处境。二是英系，该派别高度依赖蔡英文个人，也最大程度地分享蔡英文带来的“政治红利”。一旦蔡英文2024年卸任，本就组织松散的英系将不可避免地走向衰落，原来的不少成员为了各自的政治前途将纷纷改投新主，重新寻找政治靠山。所以蔡英文才会拉拢陈建仁入党，壮大英系力量，避免提前跛脚。

　　不择手段的权力斗争，只会让岛内民众对民进党“只为权力，不为发展”感到失望。王建民说，如果矛盾不能调解缓和，中间的浅绿选民肯定感到失望，抛弃民进党。联合新闻网1月30日称，“派系共治”向来是比较斯文的说法，其本质与“分赃”差别不大，蔡当局美其名曰要组成“战斗内阁”来迎战2024年选举，但从“阁员”名单看，“充其量不过是透过资源分配来安抚党内各山头，潜台词是谁也别想造反”。《中国时报》称，从去年“九合一”选举以来，民进党选情处于危急状态，派系抢资源肯定抢破头，稍有闪失就会打破派系平衡，蔡英文寻求表面平衡的布局，恐引发更糟的失衡，进而冲击2024年选情。

　　不过，民进党向来把冲突表面化。岛内政治学者赖岳谦2月1日在接受《环球时报》采访时称，新潮流系虽然在民进党内占据主导地位，但是由于民进党的玩法，他们基本上不会赢者全拿，“是拿大块的，他们走分赃政治”，这也就是为什么民进党内部权力斗争很激烈，但大家都会留一条后路。蔡英文也曾在胜选后声称，“民进党可以竞争，但竞争结束了就是团结”。对于2024年选举，国民党仍要保持高度警惕。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）